Édition de gènes : une nouvelle stratégie pour améliorer l'efficacité et la précision

L'édition de gènes est considérée comme la dernière frontière de la médecine de précision car elle permet de corriger avec une grande précision les erreurs de l'information génétique dans l'ADN, responsables de maladies graves encore incurables. Samuele Ferrari (doctorant à l'UniSR) et Aurélien Jacob, premiers auteurs de ces travaux, expliquent :

"Aujourd'hui, nous sommes capables de guider ce système de réparation, en fournissant à la cellule la version correcte que nous voulons insérer à la place de la version mutée. Pour ce faire, on utilise un vecteur viral, c'est-à-dire un virus rendu inoffensif mais néanmoins capable d'infecter les cellules et de transférer le moule de correction avec leur charge génétique. Cependant, ce système de correction ciblée ne fonctionne pas au mieux au sein des cellules souches hématopoïétiques, qui par nature sont tendanciellement quiescentes et dès qu'elles ressentent des dommages à l'ADN, elles ont tendance à ne plus proliférer, voire à s'éliminer. Nous avons alors étudié comment les stimuler et éviter les effets secondaires de notre chirurgie sur le matériel génétique".

Grâce à des études antérieures menées à l'institut par le groupe Naldini et en collaboration avec le groupe de Raffaella Di Micco, les chercheurs ont trouvé une des clés pour surmonter l'impact négatif de la coupure de l'ADN sur les cellules souches hématopoïétiques, en agissant sur une des protéines les plus importantes pour la régulation de la prolifération cellulaire (p53). Cette protéine - surnommée "gardienne du génome" - agit comme un inhibiteur de la croissance cellulaire dans des conditions pathologiques, à tel point que son dysfonctionnement est associé à de nombreuses tumeurs. En administrant un cocktail protéique inédit aux cellules souches sanguines lors de l'édition génétique, les chercheurs ont réussi à bloquer temporairement son action et à améliorer significativement l'efficacité du processus correctif.

Pietro Genovese, responsable de l'étude, qui a été récemment recruté par la Harvard Medical School de Boston poursuit :

"Ce n'est pas la seule innovation introduite. Nous avons montré qu'il est possible d'insérer dans le vecteur viral, en plus de la séquence guide pour la correction de l'ADN, une courte séquence supplémentaire qui fonctionne comme un véritable "code-barres" pour identifier de manière unique chacune des cellules souches corrigées. De cette façon, nous pouvons les suivre dans le temps et vérifier que leur comportement n'a pas été altéré par le traitement. Cela nous a permis de démontrer non seulement l'efficacité de l'édition, mais aussi - et pour la première fois - que la procédure est sûre : en effet, nous avons pu exclure l'apparition de cellules qui pourraient donner naissance à de futures tumeurs. En d'autres termes, si nous associons chaque code-barres moléculaire à une couleur, nous sommes heureux lorsque nous voyons beaucoup de couleurs différentes : cela signifie qu'il y a beaucoup de cellules corrigées. A l'inverse, si nous observons peu de couleurs ou même une seule couleur dominante, c'est pour nous une sonnette d'alarme qui indique un risque de la procédure".

Un cas particulier de thérapie génique est celui basé sur l'édition de gènes, une technologie récente qui permet d'intervenir avec précision pour trouver et corriger les erreurs génétiques dans l'ADN, même au niveau d'une seule lettre. Cette technique s'inspire d'un système de défense développé dans l'Antiquité par les bactéries contre les virus, qui les rend capables, en cas d'infection, de reconnaître et de détruire l'ADN viral.

Pour y parvenir, les chercheurs utilisent le "scalpel moléculaire" CRISPR/Cas9, qui est dirigé pour couper l'ADN à l'endroit souhaité, par exemple là où se trouve une mutation responsable d'une maladie. Le principal avantage réside dans le fait que le gène défectueux est corrigé "sur place" et conserve sa régulation physiologique, assurant ainsi l'expression observée dans des conditions normales. Les applications thérapeutiques potentielles sont nombreuses, des maladies génétiques rares aux tumeurs.

L'étude a été financée par la Fondation Téléthon, par le programme Horizon 2020 de l'Union européenne, par le ministère italien de la Santé et par le ministère de la Recherche scientifique, ainsi que par la Fondation Louis-Jeantet de Genève qui, en 2019, a conféré précisément au directeur du SR -Tiget son prix pour la médecine translationnelle. L'application de la technologie étudiée au traitement de certaines maladies génétiques sera menée dans le cadre d'une alliance stratégique entre SR-Tiget et Genespire.