Interleucina 2 en pacientes con depresión mejora la respuesta al tratamiento

A pesar de las enormes mejoras de la psicofarmacología antidepresiva basada en fármacos que actúan directamente sobre la función de los neurotransmisores, un tercio de los pacientes con Trastorno Depresivo Mayor (TDM) no consigue una remisión sintomática completa, y en los individuos con un tratamiento inicialmente ineficaz se observan muchas recaídas a pesar de la continuación de un tratamiento aparentemente eficaz, lo que allana el camino a la depresión resistente al tratamiento (DRT). Los resultados son aún peores en el Trastorno Bipolar (TB), que se ha vinculado a índices de éxito extremadamente bajos de los fármacos antidepresivos. Esto ha llevado a la necesidad de seguir investigando los mecanismos patogénicos para satisfacer la necesidad clínica de un tratamiento antidepresivo más específico y eficaz para más pacientes.

Estudios anteriores ya habían demostrado que la activación inflamatoria sistémica precede y se asocia a la aparición de episodios depresivos en el curso del trastorno depresivo mayor (TDM) o el trastorno bipolar (TB), ya que provoca un aumento de la producción de citoquinas, una alteración de la expresión génica en las células circulantes y la activación de la microglía cerebral, con la consiguiente subversión del equilibrio homeostático en la producción de neurotransmisores y el mantenimiento del aparato sináptico de las neuronas.

La bibliografía también indica que entre el 30 y el 50% de las personas con trastornos del estado de ánimo presentan un estado inflamatorio clínicamente identificable. La depresión, sobre todo cuando es resistente a las terapias antidepresivas convencionales, va acompañada de un estado inflamatorio que afecta a todo el organismo. De hecho, los pacientes deprimidos son más vulnerables a las enfermedades inflamatorias y autoinmunes y, a su vez, estas enfermedades desencadenan depresiones incluso en quienes nunca las han padecido: la depresión que afecta a los supervivientes del Covid-19 es un buen ejemplo de ello.

Las pruebas más recientes sugieren que esta activación proinflamatoria es consecuencia de un desequilibrio inmunitario más general, con signos de senescencia de las células linfocitarias y su activación excesiva en sentido inflamatorio y autoinmunitario. De ahí la hipótesis de estimular los componentes reguladores del sistema inmunitario, no bloqueando sus funciones (como se intentó en el pasado con fármacos antiinflamatorios y anticuerpos monoclonales), sino dirigiendo su actividad hacia un mejor equilibrio homeostático.

La interleucina-2 es una molécula, normalmente presente en el organismo, con funciones inmunomoduladoras, capaz de influir en la actividad de los linfocitos T, estimulando la producción de nuevas células y sus funciones reguladoras de la inmunidad y la inflamación. Este factor de crecimiento de células T ha demostrado eficacia antiinflamatoria en otras enfermedades autoinmunes y ya se utiliza en el mercado, aunque en formulaciones distintas de las microdosis utilizadas en este estudio.

El estudio recién publicado evaluó la seguridad, eficacia y respuestas biológicas de dosis bajas de interleucina-2 (IL-2) en pacientes deprimidos con trastorno depresivo mayor (TDM) o trastorno bipolar (TB). Los 36 pacientes fueron seleccionados en el departamento de trastornos del estado de ánimo del Hospital IRCCS San Raffaele - Turro y distribuidos aleatoriamente en una proporción de 2:1 para recibir interleucina-2 (12 TDM y 12 TB) o placebo (6 TDM y 6 TB).

De este modo, los investigadores establecieron un tratamiento potenciador de los antidepresivos con dosis bajas de interleucina-2 (IL-2) en combinación con las terapias antidepresivas tradicionales que tomaban los pacientes. Los cambios en las frecuencias celulares inducidos por la interleucina se alcanzaron rápidamente en los primeros cinco días de tratamiento y predijeron la posterior mejora de la gravedad de la depresión, sin presentar efectos secundarios importantes. Proporcionalmente a la estimulación de los linfocitos T, los participantes en el estudio mostraron una mayor respuesta antidepresiva, incluso cuando padecían formas de depresión resistentes a los tratamientos convencionales.

El estudio confirmó así que los mecanismos inmunoinflamatorios representan dianas prometedoras para la farmacología antidepresiva, y que corregir el desequilibrio entre los componentes inflamatorios y reguladores de nuestro sistema inmunitario puede constituir una nueva estrategia terapéutica para la depresión resistente.

La Dra. Poletti afirma: "Se trata del primer estudio de control aleatorizado que respalda la hipótesis de que el tratamiento para reforzar el sistema inmunitario, y en particular las células T, puede ser una forma eficaz de corregir las anomalías inmunitario-inflamatorias asociadas a los trastornos del estado de ánimo y, al mismo tiempo, potenciar la respuesta antidepresiva.

"Creemos que nuestros estudios pueden cambiar ya la práctica clínica: en efecto, con esta investigación hemos puesto de relieve los efectos terapéuticos de dosis bajas de Interleucina-2 sin detectar ningún efecto secundario. Esperamos que estas pruebas allanen ahora el camino hacia una nueva forma de intervenir en la depresión resistente al tratamiento, y esperamos dar un giro al proceso de obtención de una indicación para el uso clínico de esta sustancia en la depresión", señala el profesor Benedetti.

"¿El paso siguiente? Ya estamos empezando a evaluar los efectos de otro inmunomodulador antidepresivo, la minociclina, cuyos efectos en el cerebro estamos estudiando con técnicas innovadoras de PET y resonancia magnética; también estamos estudiando cómo el historial de exposición a enfermedades infecciosas y experiencias adversas puede haber contribuido al cuadro de disfunción inmunitaria que hemos comprobado en los participantes en nuestros estudios. La investigación continúa y creemos que en el futuro podremos identificar a personas que, en lugar de tener que soportar la depresión durante muchos meses sin beneficiarse de los tratamientos disponibles, puedan ser tratadas -y curadas- desde el principio actuando sobre el sistema inmunitario", concluye el profesor Benedetti.

El estudio ha sido financiado por la subvención H2020 de la Unión Europea 754740 "MOODSTRATIFICATION".