Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭО)
Что это?
Это новообразования, происходящие из эндокринных клеток поджелудочной железы (островков Лангерганса). Это редкие опухоли (только 5-10% новообразований поджелудочной железы имеют эндокринное происхождение), но в последние годы их распространенность значительно возросла благодаря широкому использованию высококачественных радиологических методов (КТ и МРТ). В большинстве случаев эти опухоли медленно растут и не очень агрессивны, но иногда они могут быстро расти и становиться злокачественными, даже давать метастазы на расстоянии. Менее чем в 10% случаев опухоли, происходящие из эндокринных клеток поджелудочной железы, связаны с генетически обусловленными наследственными синдромами, такими как:
- Множественная эндокринная неоплазия типа 1 (МЭН1): характеризуется первичным гиперпаратиреозом, эндокринными опухолями поджелудочной железы и аденомами гипофиза;
- Синдром фон Гиппеля-Линдау (VHL): характеризуется предрасположенностью к развитию как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, включая гемангиобластомы сетчатки и центральной нервной системы, карциномы и кисты почек, феохромоцитомы (опухоли надпочечников) и опухоли эндокринной поджелудочной железы;
- Нейрофиброматоз типа 1 (НФ1)
- Туберозный склероз (ТС).
Каковы симптомы заболевания?
Опухоли эндокринной поджелудочной железы (PanNETs) делятся на две группы: функционирующие опухоли (F-PanNETs) и нефункционирующие опухоли (NF-PanNETs). NF-PanNET, также называемые "несекретирующими", встречаются наиболее часто (70% случаев) и могут становиться очень большими, вызывая симптомы, связанные со сдавлением соседних органов и структур. Функционирующие опухоли (30% случаев), с другой стороны, характеризуются избыточной выработкой определенных специфических гормонов и часто имеют небольшие размеры, так как становятся заметными на ранней стадии из-за появления нарушений, связанных с повышенной секрецией гормонов.
F-PanNET включают:
- Инсулинома: это наиболее распространенная функционирующая опухоль, симптомы которой вызваны снижением уровня сахара в крови (гликемия) из-за чрезмерного производства инсулина опухолью. Пациент может испытывать различные симптомы, связанные с гипогликемией, такие как головная боль, головокружение, помутнение зрения, обморок, спутанность сознания, изменения личности, а при тяжелой гипогликемии - потеря сознания, судороги и кома. Тошнота, сердцебиение, дрожь, обильное потоотделение и, поскольку прием пищи предотвращает гипогликемию, может также наблюдаться заметное увеличение веса. В 90% случаев это единичные доброкачественные новообразования; у пациентов с синдромом МЭН1 чаще развиваются множественные инсулиномы.
- Гастринома: если опухоль вырабатывает гастрин, гормон, регулирующий секрецию кислоты в желудке, происходит избыточная выработка кислого желудочного сока, что приводит к образованию язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки, не реагирующих на лекарственную терапию. У многих пациентов также наблюдается диарея. Они часто бывают множественными опухолями (60%) и иногда ассоциируются с синдромом МЭН1.
- Глюкагонома: если опухоль вырабатывает глюкагон, гормон с функцией, противоположной функции инсулина, основным клиническим проявлением является гипергликемия с развитием сахарного диабета. Также может наблюдаться потеря веса, анемия, тромбоз вен и характерная хроническая сыпь под названием "мигрирующая некролитическая эритема".
- Соматостатинома: очень редкая функционирующая опухоль, характеризующаяся повышенной выработкой соматостатина и возникновением диареи, сахарного диабета и камней в желчном пузыре.
- ВИПома: это функционирующая опухоль, характеризующаяся повышенной выработкой вазоактивного кишечного пептида (ВИП), гормона, отвечающего за контроль секреции и всасывания воды в кишечнике. У больных обычно наблюдается обильная водянистая диарея (до 20 выделений в день), гипокалиемия (низкий уровень калия в крови) и гипо-/ахлоргидрия (пониженная/отсутствующая секреция желудочной кислоты).
- Нефункционирующие опухоли: для них не характерен клинический синдром, связанный с неправильной секрецией гормонов. По этой причине эти опухоли часто диагностируются, когда они достигают значительных размеров, таких, что сдавливают или инвазируют соседние органы и/или структуры, или когда они уже метастазировали в другие органы (в первую очередь в печень). Однако в настоящее время картина меняется, так как благодаря использованию все более точных рентгенологических методов, случайная находка небольших бессимптомных нефункционирующих нейроэндокринных опухолей становится все более частой. Основными клиническими проявлениями этих опухолей являются: боль, обычно не очень интенсивная, именуемая тяжестью в верхней части живота; тошнота или рвота, если опухоль сдавливает желудок или двенадцатиперстную кишку; желтуха (т.е. желтый цвет кожи и глаз), если опухоль сдавливает холедох; и потеря веса.
Как диагностируется?
В случае F-PanNET специальные лабораторные тесты могут выявить гормон, вырабатываемый в избытке в крови (инсулин, гастрин, VIP...).
Инсулинома может быть диагностирована путем измерения уровня глюкозы и инсулина в крови. Тест на голодание (длительное голодание в течение 72 часов при отсутствии симптомов гипогликемии) может быть полезен для диагностики.
Диагноз гастриномы может быть поставлен путем измерения уровня гастрина в крови; если уровень гастрина пограничный или недиагностический, может быть использован тест стимуляции секретина, который вызывает быстрое увеличение уровня гастрина в крови у пациентов с гастриномой.
РАДИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для подтверждения предполагаемого диагноза, определения местоположения опухоли, оценки ее соотношения с окружающими структурами и вынесения суждения о возможности хирургического удаления используются следующие инструментальные исследования:
- Компьютерная томография (КТ) с контрастным веществом: позволяет локализовать даже небольшие поражения, изучить взаимоотношения с соседними структурами (особенно сосудистыми) и оценить наличие метастазов (в лимфатические узлы и печень);
- Магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастным веществом: информация, полученная с помощью этого метода, аналогична информации, полученной с помощью КТ для характеристики первичной опухоли поджелудочной железы; благодаря введению гепатоспецифического контрастного вещества, он также позволяет оценить поражения печени с подозрением на метастазы с большей точностью, чем КТ-исследование;
- Экоэндоскопия: это обследование похоже на гастроскопию, при котором через рот в желудок и двенадцатиперстную кишку вводится инструмент под названием эндоскоп, к которому прикреплен небольшой ультразвуковой зонд, что позволяет точно визуализировать поджелудочную железу через стенки желудка и двенадцатиперстной кишки. Он может быть особенно полезен для обнаружения очень маленьких опухолей; это также метод, который позволяет взять небольшой образец опухоли (аспирация иглой) для анализа и патологической диагностики;
- ПЭТ галлий 68-ДОТА-пептид: предполагает использование радиофармпрепарата, способного связываться с рецепторами соматостатина, которые обычно обильно экспрессируются в нейроэндокринных опухолях. Данный вид исследования рецепторов позволяет не только подтвердить диагноз, но и отобрать пациентов, которые могут ответить на терапию аналоговыми препаратами соматостатина.
- 18F-FDG PET: 18FDG накапливается в неопластических поражениях с высоким метаболизмом глюкозы. Чем выше поглощение этого трейсера, тем агрессивнее опухоль.
Рекомендуемая диагностика
Как лечится?
Лечение нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы является мультидисциплинарным и должно соответствовать типу опухоли, степени поражения и сопутствующим симптомам.
Все пациенты с PanNET, поступающие к нам, обсуждаются коллегиально в рамках мультидисциплинарной группы San Raffaele NET, которая собирается каждые две недели для улучшения диагностики и терапии этих опухолей. В состав мультидисциплинарной группы входят: хирурги, эндокринологи, онкологи, радиологи, патологоанатомы, врачи-ядерщики, эндоскописты.
- Активное наблюдение: предлагается пациентам с нефункционирующими, бессимптомными, случайно обнаруженными нейроэндокринными опухолями размером менее 2 см, которые обычно не проявляют агрессивных характеристик и имеют тенденцию оставаться стабильными в размерах. Активное наблюдение включает в себя проведение радиологического обследования (УЗИ/магнитно-резонансная томография) каждые 6 месяцев в течение первых 2 лет после постановки диагноза и каждые 12 месяцев после этого.
- Хирургия: хирургическое удаление является методом первого выбора и позволяет окончательно излечить опухоль в большинстве случаев. Возможными вмешательствами являются дуоденоцефалопанкреасэктомия (ДЦП), дистальная панкреасэктомия, энуклеация или, в редких случаях, промежуточная панкреасэктомия и тотальная панкреасэктомия. Некоторые из этих операций (дистальная панкреасэктомия, промежуточная панкреасэктомия и энуклеация) могут быть выполнены с использованием минимально инвазивного лапароскопического подхода.
- Аналоги соматостатина (октреотид/ланреотид): эти препараты могут назначаться в виде ежемесячных инъекций пациентам с нейроэндокринными новообразованиями, которые не могут быть удалены хирургическим путем, при условии, что они экспрессируют рецепторы соматостатина. Эти препараты могут как замедлять рост опухоли, так и контролировать симптомы в случае функционирующих опухолей.
- Радиорецепторная терапия: эта терапия обычно назначается пациентам с метастатическими или неоперабельными местнораспространенными опухолями. Он включает в себя использование аналогового препарата соматостатина, соответствующим образом радиоактивно меченного (иттрием или лютецием). Радиофармпрепарат, вводимый внутривенно, распознает свою цель, связывая аналог соматостатина с его рецепторами, и позволяет избирательно облучать опухолевые клетки.
- Другие противоопухолевые методы лечения обычно предназначены для пациентов с опухолями, которые не могут быть удалены хирургическим путем или являются метастатическими, биологически агрессивными и/или не реагирующими на терапию аналогами соматостатина. Применяется как традиционная химиотерапия, так и "биологические" препараты, избирательно воздействующие на механизмы, ответственные за рост и метастазирование этих опухолей (эверолимус и сунитиниб).
При операбельном раке поджелудочной железы послеоперационная адъювантная радиотерапия может быть рассмотрена при метастазах в лимфатических узлах или краях резекции. Радикальная радиотерапия показана пациентам с неоперабельным заболеванием. Имеющиеся технологии, способные получить конформацию высокой дозы с последующим сохранением окружающих органов, позволили разработать протоколы гипофракционирования в 15 фракциях. В настоящее время контроль заболевания даже на поздних стадиях при комбинированном лечении составляет около 27 месяцев. В отдельных случаях можно использовать гипофракционирование со стереотаксической техникой в 5 сеансов с лечебной или даже симптоматической целью.