胰腺神经内分泌肿瘤（NET）
定义
这些肿瘤起源于胰腺内分泌细胞（胰岛）。这些肿瘤十分罕见（只有5%-10%的胰腺肿瘤起源于内分泌腺），但近年来，由于高质量放射方法（CT和MRI）的广泛使用，其发病率显著增加。在大多数情况下，这些肿瘤生长缓慢，侵袭性不强，但有时它们可以快速生长并发生恶变，甚至远处转移。在不到10%的病例中，源自胰腺内分泌细胞的肿瘤与遗传决定的遗传综合征相关，例如：
- 多发性内分泌瘤 1型（MEN1）：其特征为原发性甲状旁腺功能亢进、胰腺内分泌肿瘤和垂体腺瘤；
- Von Hippel-Lindau综合征（VHL）：其特征是易患良性和恶性肿瘤，包括视网膜和中枢神经系统成血管细胞瘤、肾癌和囊肿、嗜铬细胞瘤（肾上腺肿瘤）和内分泌胰腺肿瘤；
- 1型神经纤维瘤病（NF1）；
- 结节性硬化（TS）。
症状描述
胰腺内分泌肿瘤（PanNET）分为两组：功能性肿瘤（F-PanNET）和非功能性肿瘤（NF-PanNET）。NF-PanNET（也称为“非分泌型”肿瘤）最为常见（70%的病例），且可能变得很大，导致患者出现与邻近器官和结构压迫相关的症状。另一方面，功能性肿瘤（30%的病例）的特征是某些特定激素分泌过度，并且通常体积较小，这是因为由于与激素分泌增加相关的异常，在发现这些肿瘤时仍处于早期阶段。
F-PanNET包括：
- 胰岛素瘤：最常见的功能性肿瘤，其症状是由于肿瘤过度产生胰岛素而导致血糖水平（血糖）下降。患者可能会出现与低血糖相关的各种症状，如头痛、头晕、视物模糊、晕厥、意识模糊、性格改变，以及重度低血糖、意识丧失、癫痫发作和昏迷。恶心、心悸、震颤、大量出汗，并且由于饮食可以防止低血糖，患者的体重也可能会显著增加。90%的病例为单一良性肿瘤；MEN1综合征患者更有可能发展为多发性胰岛素瘤。
- 胃泌激素瘤：如果肿瘤产生胃泌激素（一种调节胃酸分泌的激素），则会产生过多的酸性胃液，导致对药物治疗无效的胃溃疡和/或十二指肠溃疡。许多患者也会发生腹泻。通常为多发性肿瘤（60%），有时与MEN1综合征相关。
- 胰高血糖素瘤：如果肿瘤产生胰高血糖激素（这是一种与胰岛素功能相反的激素），则主要临床表现为伴随糖尿病发展的高血糖。此外，也能发生体重减轻、贫血、静脉血栓形成和被称为“坏死性游走性红斑”的特征性慢性皮疹。
- 生长抑素瘤：一种非常罕见的功能性肿瘤，其特征是生长抑素生成增加，并出现腹泻、糖尿病和胆结石。
- 血管活性肠肽瘤：这是一种功能性肿瘤，其特征是血管活性肠肽（VIP）的生成增加，VIP是一种负责控制肠道内水分分泌和吸收的激素。患者通常有大量水样腹泻（每天最多20次）、血钾过少（低血钾水平）和胃酸过少/胃酸缺乏（胃酸分泌减少/缺失）。
- 非功能性肿瘤：特征与激素分泌异常无关的临床综合征。由于该原因，这些肿瘤被检出时通常已进展至相当大的尺寸，已压迫或侵犯相邻器官和/或结构，或者检出时已经转移到其他器官（主要是肝脏）。然而，随着越来越精确的放射学技术的使用，偶然发现无症状、非功能性的小型神经内分泌肿瘤的情况越来越频繁，目前的情况正在发生变化。这些肿瘤的主要临床表现是：疼痛，通常不是很剧烈，称为上腹部沉重；如果肿瘤压迫胃或十二指肠，则会发生恶心或呕吐；如果肿瘤压迫胆总管，则会出现黄疸（即皮肤和眼睛变黄）；以及体重减轻。
如何诊断？
在F-PanNET的情况下，特殊的实验室检查可以检测血液中过量产生的激素（胰岛素、胃泌激素、VIP...）。
胰岛素瘤可以通过测量血糖和胰岛素水平来诊断。禁食试验（在没有低血糖症状的情况下延长禁食72小时）可用于诊断。
可通过测量血液胃泌激素水平诊断胃泌激素瘤；如果胃泌激素水平处于临界水平或不可诊断，则可以使用分泌素刺激试验，该试验可导致胃泌激素瘤患者血液胃泌激素含量迅速升高。
放射检查
以下仪器检查用于确认推定诊断，确定肿瘤位置，评估其与周围结构的关系，以及对手术切除作出判断：
- 使用造影剂的计算机断层扫描（CT）：它甚至可以定位小的病变，研究与邻近结构（特别是血管结构）的关系，并评估是否存在转移（淋巴结和肝脏）；
- 采用造影剂的磁共振成像（MRI）：旨在表征原发性胰腺肿瘤，通过该技术获得的信息与通过CT获得的信息相似；与CT检查相比，由于引入了肝脏特异性造影剂，它还可以更精确地评估肝脏病变的疑似转移；
- 内镜检查：这种检查类似于胃镜检查，通过口腔将一种称为内镜的仪器插入胃和十二指肠，并连接一个小型超声探头，从而通过胃和十二指肠壁并精确显示胰腺。它对于检测非常小的肿瘤特别有用；此外，它也是一种分析技术，允许对小份的肿瘤样本（针吸活检术）进行分析和病理诊断；
- PET镓68 DOTA肽：它涉及使用一种可与生长抑素受体（通常在神经内分泌肿瘤中大量表达）结合的放射性药物。对此类受体的研究不仅可以确认诊断，还可以选择可能对类似生长抑素药物治疗有反应的患者。
- 18F-FDG PET：18FDG在具有高葡萄糖代谢的肿瘤病变中积聚。这种示踪剂的吸收率越高，则表明肿瘤的侵袭性越强。
建议进行的检查
如何治疗？
胰腺神经内分泌肿瘤的治疗是多学科的，应适合肿瘤类型、病变范围和相关症状。
对于来我院就诊的所有PanNET患者，我们都会在圣拉斐尔NET多学科小组内进行讨论，该小组每两周召开一次会议，以改进此类肿瘤的诊断和治疗。多学科团队包括：外科医生、内分泌医生、肿瘤医生、放射科医生、病理学家、核医生和内镜医生。
- 主动监测：适用于无功能、无症状、偶然发现的神经内分泌肿瘤小于2 cm的患者，此类肿瘤通常不表现出侵犯性特征，且大小趋于稳定。主动监测包括诊断后前2年内每6个月进行一次放射学检查（超声/磁共振成像），此后每12个月一次。
- 手术：手术切除是首选方法，在大多数情况下可以永久治愈肿瘤。可能的干预措施包括十二指肠胰头切除术（DCP）、远端胰腺切除术、剜除术，或在罕见情况下采用的中间胰腺切除术和全胰腺切除术。其中一些手术（远端胰腺切除术、中间胰腺切除术和剜除术）可以通过微创腹腔镜完成。
- 生长抑素类似物（奥曲肽/兰瑞肽）：对于无法手术切除且表达生长抑素受体的神经内分泌肿瘤患者，可每月注射此类药物。此类药物既能减缓肿瘤生长，又能控制功能性肿瘤的症状。
- 放疗：这种治疗通常用于转移性或不能接受手术的局部扩散肿瘤患者。它涉及使用适当放射性标记的生长抑素类似物药物（钇或镥）。静脉注射的放射性药物通过将生长抑素类似物与其受体结合来识别其靶点，并允许选择性照射肿瘤细胞。
- 其他抗肿瘤治疗通常用于无法进行手术切除或具有转移性、生物学侵犯性和/或对生长抑素类似物治疗无反应的肿瘤患者。使用常规化疗和选择性影响这些肿瘤生长和转移机制的“生物”药物（依维莫司和舒尼替尼）。
对于可切除的胰腺癌，阳性淋巴结转移或切缘者可考虑术后辅助放疗。根治性放疗适用于不可切除的患者。利用现有技术，我们能够获得高剂量构象，从而保护周围的风险器官，因此可以按15个分次制定低分割方案。目前，即使在晚期病例中采用联合治疗，控制疾病也需要27个月左右。在选定的病例中，可以在5个疗程中使用立体定位技术进行低分割治疗，以达到治疗或甚至对症治疗的目的。